中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授研究团队，在世界顶级权威的学术杂志《Cell》期刊上发表了题目为“光通过视网膜-下丘脑-棕色脂肪组织轴调节葡萄糖代谢”的重要研究成果。该研究工作综合组学技术、大量神经环路示踪和操控手段、葡萄糖耐受性检测，肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）温度检测等方法，深入在小鼠和人身上揭示了光感知压抑棕色脂肪组织产热并诱发血糖不耐受的神经机制，光可直接通过激活光敏视网膜神经节细胞（特殊的感光细胞），经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号，最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织BAT可以影响到血糖的代谢能力。此研究结论揭示：冷暖光并非单纯心理作用，而是可能存在生理基础。在日常生活中，短波（蓝）光环境让人感觉到凉爽，而长波（红）光环境让人觉得温暖，是因为在蓝光照射下，棕色脂肪组织产热被压抑而使人体产生"冷"的感觉，同时人体的血糖耐量会显著下降；而在红光照射下，棕色脂肪组织处于活跃状态，产热不再被压抑，那么，这条光调控脂肪组织活性的环路，很可能就是心理上冷暖光的生理结构基础。此外，红光可能也是有助于葡萄糖代谢，在红光照射下，人体的血糖耐量也并未受到显著影响，而是基本都维持在正常范围值内，这一发现，为管理葡萄糖代谢紊乱，及糖尿病患病风险提供了潜在的预防和治疗策略。
光调节葡萄糖代谢试验
通过光调节葡萄糖代谢试验表明，下丘脑视上核（SON）对于光对葡萄糖代谢的影响是至关重要的。并且试验中进一步发现，ipRGC-SON通路的激活，继续刺激室旁核（PVN）神经元投射到孤立束核（NTS）中的神经元，通过b3-肾上腺素能信号阻断棕色脂肪组织（BAT）的适应性生热，导致糖耐量（GT）降低。与这些发现相一致的是，光也降低了人类志愿者的葡萄糖代谢，在这一过程中，BAT的生热作用起到了许可的作用。
ipRGC是GT光调制所必需的
作者首先在暗/光照射下对小鼠进行了葡萄糖耐量试验（IPGTT），发现与在光照下测试的野生型（WT）小鼠相比，在黑暗条件下测试的小鼠表现出显着较低的AUC（表明GT增加）。还发现，当光可以有效激活时，它可以调节GT，并且还证实了光对GT的影响与昼夜节律阶段（白天或黑夜）无关（图1）。
（图1 光通过降低GT）
作者进一步研究了光诱导的与葡萄糖代谢相关的激素和营养素的变化，包括胰岛素、皮质酮、胰高血糖素、肾上腺素、乳酸、未酯化脂肪酸、去甲肾上腺素、生长激素、亮氨酸、4-OH-异亮氨酸、缬氨酸和胆固醇，未发现显著变化。这些数据表明，GT可能具有直接神经回路介导的光调节作用（图2）。
（图2 夜间光照降低GT）
ipRGC-下丘脑SON投影介导GT光调节
作者破坏了与密集连接的下丘脑视交叉上核（SCN）和视上核（SON），以评估它们对光介导的GT减少的贡献。发现SCN损伤可以消除昼夜节律，但对光诱导的AUC差异没有影响。另一方面，SON损伤完全阻止了GT的光调节，同时保持昼夜节律恒定。此外，基因敲除和化学遗传学证实了对SON的投射直接介导光对GT的影响的结论。还发现，主导SON的RGC中有83%是IpRGC（图3）。
（图3 ipRGC-下丘脑SON投射介导了GT的光调控）
GT的光调节依赖于-PVN投影
SON主要包含两种神经元亚型，抗利尿激素（AVP）和催产素（OXT）神经元。结合神经回路追踪和操作，发现和神经元都接收到的投影，逆行标记的约为的5倍。通过化学遗传学抑制这两类神经元，发现光照下的AUC降低到黑暗中观察到的水平。这些数据表明，和神经元都是GT光调节所必需的。此外，还发现了SONAP和神经元之间的相互投影。已知SON投射到下丘脑的脑室旁核（PVN），下丘脑是控制新陈代谢的重要大脑区域。作者还证实，神经元是从SON到PVN的主要输出神经元（图4）。
（图4 -PVN投射介导GT的光调控）
GT的光调节需要将PVN投射到延髓上
作者通过示踪等实验进一步研究了光调节GT通路中的下游靶点，使GFP在SON支配的PVN神经元中选择性表达，发现髓质的孤立束核（NTS）中存在致密的GFP阳性轴突末端标志物。SONAP而不是神经元作为输出神经元，通过PVN控制NTS。跟踪实验还发现，将PVN输入传递到RPa（中缝苍白核）的NTS神经元主要是GABA能神经元。结果表明，光通过ipRGC---PVN-（孤立束核的GABA抑制神经元）-RPa通路调节GT（图5）。
（图5 PVN--RPa 投射介导GT的光调控）
光通过阻断BAT的自适应产热来降低GT
作者研究了光是否调节BAT的热量产生。在黑暗条件下，单次葡萄糖注射诱导BAT产热的适应性变化，iBAT表面温度升高，光线阻碍了这种适应性产热。同时，肩胛骨内表面的温度升高主要是由iBAT驱动的，而不是由白色/米色脂肪组织驱动的。这表明光确实通过交感神经途径调节葡萄糖诱导的BAT产热。在基因敲除小鼠模型研究中，发现光通过β3-肾上腺素能信号通路阻断BAT介导的适应性产热，从而降低GT。进一步研究发现，当神经通路-PVN、PVN-NTS和-RPa被选择性抑制时，光抑制BAT介导的适应性产热现象消失。表明通过视网膜ipRGC-SON-PVN-NTS-RPa通路的光阻断了BAT的适应性产热，从而降低了GT（图6）。
（图6 光通过阻断BAT介导的适应性产热降低GT）
人类GT的光调节取决于BAT活性
为了评估光是否同样降低人类的GT，在暗/光照射下对健康志愿者进行了葡萄糖耐量测试，发现他们在光照条件下表现出更高的AUC（降低GT），同时确认光对人类GT的影响与昼夜节律有关，并且人体在夜间表现出比白天更差的血糖耐受性。研究人员随后在蓝光和红光下评估了人类GT，并表明血糖耐受性仅在蓝光照射下下降。此外，在热中性温度下进一步评估了BAT产热与人体葡萄糖调节的相关性（BAT介导的适应性产热有限），发现AUC不再受光（白光LED灯）的影响，表明在人类中，光影响血糖耐量的潜在机制与小鼠一致， 也就是说，光被人体ipRGC感知，并通过影响脂肪组织活性来影响血糖耐量（图7）。
（图7 人类GT的光调控依赖于BAT活性）
该项工作在小鼠模型上系统研究了环境光暴露诱发血糖不耐受的感光、神经环路和外周效应机制：光可直接通过激活光敏视网膜神经节细胞（特殊的感光细胞），经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号，最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织BAT可以影响到血糖的代谢能力。人在夜间若是长期暴露在人造光环境下，尤其是长期暴露在ipRGC较敏感的短波长蓝光下，会在一定程度上增加血糖紊乱及糖尿病患病风险，由此，在人身上发现的，与小鼠模型一致的现象，这可能就解释了人工光与代谢失调之间的联系，同时也揭示了红光可能有助于葡萄糖代谢，并且该项工作的研究成果，将会为管理葡萄糖代谢紊乱，及糖尿病患病风险提供潜在的预防和治疗策略。
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附1：薛天教授介绍
薛天，博士，中国科学技术大学党委委员、校长助理，生命科学与医学部执行部长，生命科学学院教授、博导，微尺度物质科学国家研究中心"神经环路与脑认知部"主任。担任国务院学位委员会第八届学科评议组（生物学、生物工程）委员、教育部高等学校生物技术与生物工程类专业教学指导委员会委员、中国生理学会常务理事、中国神经科学学会、中国细胞生物学学会理事、中国生物物理学会组织建设工作委员会主任等学术任职。
薛天教授长期从事光感受神经生物学的光信号转导、神经环路以及视觉再生修复等方面研究。其研究包括了：生命体如何感光-光感受的信号转导机制，特别是自感光视网膜神经节细胞（）的光信号转导机制；光调控生命体生理功能-非成像视觉神经环路，如夜间异常光诱发抑郁样表型的神经环路结构与功能；探索基因编辑、干细胞技术和纳米新材料在大动物模型中治疗视网膜感光细胞退化疾病中的应用等。至2020年底，共发表SCI论文49篇，多篇通讯作者论文发表在、Cell等学术期刊，被引用4000余次， h-index 27。入选国家创新人才计划（2012），国家自然科学基金委杰出青年基金（2019）、优秀青年基金 （2013）获得者，科技部国家重点研发计划首席科学家（2020），重大科学研究计划青年973项目首席科学家（2013），中科院“脑科学中心”骨干（2014），获国际研究资助组织资助（Human （HFSP） Young ）（2014），第十三届谈家桢生命科学奖-谈家桢生命科学创新奖获得者（2021），2022年“科学探索奖”获得者（2022）。
附2：Cell 介绍
Cell是Cell Press旗下的旗舰期刊，又称为《细胞》期刊，由爱思唯尔（）公司出版发行。Cell是一本多学科期刊，包括但不限于细胞生物学、分子生物学、神经科学、免疫学、病毒学和微生物学、癌症、人类遗传学、系统生物学、信号传导和疾病机制和疾病治疗。
Cell是一份同行评审科学期刊，主要发表生命科学领域中的最新研究发现。《Cell》刊登过许多重大的生命科学研究进展，与《自然》和《科学》并列，是全世界最权威的学术杂志之一，其2021年度的影响因子高达66.85，高于《科学》（）的影响因子63.714，接近《自然》（）的影响因子69.504，并且刊登在《Cell》上的文章会被广泛引用。
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